Die schulische Situation änderte sich entscheidend, als Graf Ludwig von Nassau-Saarbrücken (1602-1627) die Regierung übernahm. Unter seiner Regierung erlebte das nassau-saarbrückische Land in wirtschaftlicher und kultureller Beziehung einen außergewöhnlichen Aufschwung. So baute er an Stelle der alten Burg ein prächtiges Schloß im Renaissance-Stil. Die Lateinschule erweiterte er durch Aufnahme der Fächer Griechisch, Religion und Mathematik. Schulen mit einem solchen Fächerkanon und fünf Klassen, die auf die Universität vorbereiteten, nannte man Partikularschulen oder Gymnasien.
Im Sommer 1604 wurde das neue Gymnasium mit einer Feier in der Schloßkirche eingeweiht. Leiter wurde der Hesse Wilhelm Ursinus, ein hochgebildeter Mann mit ausgedehnten literarischen Beziehungen. Erst im Jahr 1620 stellte Graf Ludwig für das Gymnasium einen Stiftungsbrief aus. In ihm heißt es:
1. Die Schule wird staatlicher Aufsicht unterstellt.
2. Ihr Lehrziel wird durch Errichtung von fünf Klassen gegenüber der Lateinschule erweitert.
3. Der evangelische Charakter der Schule wird festgestellt. Alle fünf Lehrer müssen deshalb der Augsburgischen Konfession angehören. Sie haben neben ihrem Lehramt noch Pflichten als Seelsorger.
4. Die Schule wird von den Einkünften des Stifts St. Arnual unterhalten.
5. Zehn ärmeren, aber begabten Schülern wird der Schulbesuch durch Stipendien ermöglicht.

In der Folgezeit schwankte die Schülerzahl zwischen 50 und 100. Die Absolventen konnten eine Universität besuchen und danach im Kirchen-, Schul- oder Staatsdienst Verwendung finden. Für die Eltern bedeutete es eine große Erleichterung, daß sie für ihre begabten Kinder in Saarbrücken ein vollwertiges Gymnasium zur Verfügung hatten.

In den unruhigen Zeiten der Französischen Revolution sank die Schülerzahl auf fast die Hälfte. Die Stiftseinnahmen wurden beschlagnahmt und die Lehrer erhielten nur ein kümmerliches Gehalt. Die aus dem brennenden Schloß geretteten Akten wurden 1793 in der Schule gelagert. Wieder fehlten Räume, so daß die Lehrer wieder in ihren Privatwohnungen die Schüler unterrichten mußten. 1795 wurde in den Schulräumen zusätzlich ein Lazarett der französischen Revolutionstruppen eingerichtet. 1798 gab es noch 35 Schüler. Nur noch drei Lehrer unterrichteten an der Schule, Unterrichts- und Sammlungsräume gab es nicht mehr. Da nach dem Frieden von Luneville (1801) die ehemalige Grafschaft französisches Gebiet geworden war, wurde das Gymnasium nach dem Muster französischer Schulen umgestaltet, es wurde zur Ecole secondaire.
Nach dem 2. Pariser Frieden (1815) kam die ehemalige Grafschaft Saarbrücken zu Preußen. Die Schule wurde preußisches Gymnasium, das einzige evangelische Gymnasium im Regierungsbezirk Trier. Der französische Sprachunterricht wurde als Pflichtfach beibehalten, weil für die Saarbrücker Bürger Französisch wegen der wirtschaftlichen Beziehungen zum Nachbarland notwendig war. Die Lehrer an der Schule waren immer noch evangelische Geistliche, die nebenbei Pfarrstellen versahen. Neues Schulhaus wurde 1820 nach einem Umbau das obere Stockwerk der Friedenskirche, ein Notbehelf für fast 70 Jahre. Ein Lehrerzimmer gab es nicht. Ein Schulhof war ebenfalls nicht vorhanden, da das Gebäude ringsum von Straßen umgeben war. 1825 wurde die erste Abiturprüfung abgenommen. Der Vorsitzende der Abitur-Prüfungskommission, Superintendent Hildebrand, schrieb, die Schule zeichne sich aus „durch eine umsichtige väterliche Direktion, durch gründliches Wissen der Oberlehrer sowie Gesetzlichkeit, Sittlichkeit und musterhaften Fleiß der Schüler". Damit war die Schule vollberechtigtes preußisches Gymnasium, für das 1828 die erste Schulordnung erlassen wurde. In den 20er Jahren ging die Schülerzahl zwar von 122 (1824) auf 79 (1827) zurück, doch 1834 besuchten 144 Schüler die Schule. Im Zentrum eines aufblühenden lndustriereviers fanden die naturwissenschaftlichen Fächer besondere Beachtung. Deshalb wurden auf vielseitigen Wunsch hin im Herbst 1836 drei Realschulklassen eingerichtet. Deren Bildungsabschluß entsprach allerdings nicht den Erwartungen. Nach der Errichtung einer Königlichen Provinzialgewerbeschule 1859 (seit 1882 neunklassige Oberrealschule, heute Otto-Hahn-Gymnasium) ließ man diese Klassen auslaufen und war seit 1874 wieder ein rein humanistisches Gymnasium.
In den Folgejahren besuchten immer mehr katholische Schüler das Gymnasium. Die Schulaufsichtsbehörde berief deshalb vereinzelt auch katholische Lehrer an das Gymnasium. Dies führte zu Konflikten mit der Stiftsverwaltung, die für die Beibehaltung des konfessionellen Charakters der Schule und für die ausschließliche Einstellung evangelischer Lehrer eintrat. Diesen Standpunkt konnte die Verwaltung allerdings nicht auf Dauer akzeptieren, so daß immer mehr katholische Lehrer angestellt wurden.
Die politischen Ereignisse des 19. Jahrhunderts haben das schulische Leben am Gymnasium nicht stark berührt. Die Jahre 1848149, 1864,1866 gingen ziemlich spurlos vorüber. Erst 1870 kam es zu Störungen. Die Schule wurde wegen der Kämpfe bei Spichern am 6. August einige Zeit geschlossen. Sie mußte in dieser Zeit auch Verwundete aufnehmen.
Der ungeheure Bevölkerungszuwachs im Saar-Industriegebiet machte die Gründung neuer Schulen notwendig. Das Gymnasium behielt jedoch weiterhin als altsprachliches, humanistisches Gymnasium seinen festen Platz.

Die Friedenskirche genügte immer weniger dem Platzbedürfnis der größer werdenden Schule. Deshalb wurde 1889 an der Hohenzollern- und Roonstraße mit einem Neubau begonnen, der 1892 mit 15 Klassenräumen für 490 Schüler bezogen werden konnte. Die Schule expandierte weiter und feierte 1904 ihr 300jähriges Bestehen. Mittlerweile wurden 600 Schüler von 29 Lehrern unterrichtet. Zwei Seitenflügel mit vier Klassenräumen wurden an das Haupthaus angebaut. Das bisherige Gymnasium zu Saarbrücken erhielt jetzt nach seinem Gründer den Namen Ludwigsgymnasium.
Während der dem 1. Weltkrieg folgenden Völkerbundszeit verlor das Stift St. Arnual 1920 sein Mitspracherecht in Bezug auf die Angelegenheiten des Ludwigsgymnasiums. Die örtliche Schulbehörde bearbeitete Fragen der Anstellung von Lehrern und der Ernennung des Schulleiters, ohne sich um etwaige Einsprüche der Stiftsverwaltung zu kümmern. Nach der Rückgliederung in das Deutsche Reich 1935 behielt das Ludwigsgymnasium als einziges Gymnasium im Saargebiet die Bezeichnung „Gymnasium". Es durfte diese Bezeichnung behalten, weil es zu den „Anstalten von besonderer Bedeutung" gehöre, gegen deren „Umwandlung mit Rücksicht auf eine ehrwürdige Überlieferung Bedenken bestehen", wie es in einem Handbuch heißt. Die Sprachenfolge war Latein-Griechisch-Englisch. Die anderen Gymnasien wurden in „Deutsche Oberschulen" umgewandelt.
1936 mußte die Schule ihr Gebäude an der Hohenzollernschule räumen und in das heutige Comeniushaus in der Keplerstraße umziehen. Die neue Unterkunft bot jedoch so wenig Raum, daß einige Klassen in einer benachbarten Schule untergebracht werden mußten. 1928-1937 besuchte der spätere Widerstandskämpfer Willi Graf das Ludwigsgymnasium und machte hier sein Abitur. Während der 1. Evakuierung des Saargebietes 1939/40 kam es zu Unterbrechungen des Schulbetriebes, die Schüler zerstreuten sich in die verschiedenen Evakuierungsräume und besuchten die dortigen Schulen. Im Herbst 1940 nahmen dann die Saarbrücker Schulen den Unterrichtsbetrieb wieder auf. Bis Ende 1942 konnte die Schule trotz des Kriegsgeschehens einigermaßen ordentlich arbeiten, doch später war wegen der ständigen Luftangriffe kein geregelter Schulbetrieb möglich. Bei einem solchen Fliegerangriff (am 5.10.44) wurde das Gebäude in der Keplerstraße völlig zerstört, und Direktor Karl Becker, der in diesem Gebäude seine Dienstwohnung hatte, kam mit Frau und Tochter ums Leben. Fast alles Inventar, darunter alte Dokumente und wertvolle alte Bücher, wurden ein Raub der Flammen.
Im Oktober 1945 ordnete die Französische Militärregierung die Wiederaufnahme des Unterrichts an. Das Ludwigsgymnasium mußte sich mit der Oberrealschule deren Gebäude am Landwehrplatz teilen. 1945-46 besuchten etwa 600 Schüler die Schule. Mangel an Lehr- und Lernmitteln, an Papier, Schreibmaterial und Schulbüchern, schlecht geheizte Klassenräume und schwierige Verkehrsverhältnisse beeinträchtigten den Schulbetrieb. Das Nebeneinander von Oberrealschule und Ludwigsgymnasium im gleichen Haus brachte viele Schwierigkeiten mit sich. Deshalb wurde ein Neubau in Angriff genommen. 1950 wurde das heutige Gebäude in der Stengelstraße eingeweiht. Es war der erste Neubau einer Schule nach dem Zweiten Weltkrieg im Saarland. Das 350jährige Bestehen der Schule wurde 1954 in einer schlichten Feierstunde im Beisein des damaligen Ministerpräsidenten und Kultusministers Johannes Hoffmann begangen.
In den 60er Jahren ging es mit der Schule schnell aufwärts. Sie hatte einen guten Ruf und die von der Schule vermittelten alten Sprachen hatten für viele Eltern einen hohen Stellenwert. Die Schülerzahl stieg auf fast 1000, die Zahl der Lehrer auf über 60. Die benötigten neuen Klassenräume wurden durch Neubau eines Pavillons auf dem Gelände der evangelischen Kirchengemeinde Alt-Saarbrücken und im evangelischen Gustav-Adolf-Haus gefunden.
Aber die Schülerzahl blieb nicht auf dem hohen Niveau. Pavillon und Gemeinde-
haus wurden deshalb aufgegeben. Doch die Oberstufe des Gymnasiums fand im Haupthaus keinen Platz und zog in das heutige Comeniushaus in der Keplerstraße um. Was den inneren Schulbetrieb angeht, so öffnete sich das Ludwigsgymnasium Reformbewegungen und beteiligte sich am Schulversuch „Oberstufe Saar" zur Erprobung des Kurssystems in der Oberstufe. In dieser Zeit wurden erstmals in das traditionelle Jungengymnasium auch Mädchen aufgenommen.
1979 wurde die Schule 375 Jahre alt. Dieses Jubiläum wurde mit einer Festwoche mit Festakt in der Kongreßhalle und Theateraufführungen feierlich begangen. Aber die Schülerzahl ging weiter erheblich zurück, bis auf etwas über 300 Schüler im Jahre 1990, weil immer weniger Eltern ihre Kinder mit Latein beginnen lassen wollten. Wegen der geringen Schülerzahl hatte das Kultusministerium schon 1985 den Wechsel der Oberstufe aus dem Comeniushaus in das Hauptgebäude verfügt. Um die Nachfrage nach dem Ludwigsgymnasium wieder zu beleben, wurde im Schuljahr 1991/92 neben dem altsprachlichen Zweig (Latein-Französisch-Englisch) ein zweiter, rein neusprachlicher Zweig (Französisch-Englisch-Spanisch) eingerichtet. Dieser Zweig wurde in jedem Jahr von der großen Mehrheit der Eltern für ihre Kinder gewählt und führte zu einem unerwartet großen Zulauf an Schülern in den Folgejahren.